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    我国学者和海外学者合作在药物性肝损伤防治方面取得进展

    日期 2020-11-08   来源:生命科学部   作者:张洪亮  【 】   【打印】   【关闭

    图1 MG53防治药物性(xing)肝(gan)损伤形(xing)成的机制(zhi)模式图

      在(zai)(zai)国家(jia)自然科(ke)学基金项目(批准(zhun)号:31730043、31430043、32000805)等资助(zhu)下,陆军(jun)军(jun)医大学陆军(jun)特色(se)医学中(zhong)心(大坪医院(yuan))心血管内(nei)科(ke)曾春(chun)雨团(tuan)队和美国俄亥俄州立(li)大学麻建杰团(tuan)队合(he)作,揭示了(le)Mitsugumin 53(MG53)在(zai)(zai)药物性肝损伤中(zhong)良好的防治效果(guo),研究成(cheng)果(guo)以“MG53 的膜分隔(ge)信号和细胞溶质双重作用保持了(le)药物性肝损伤的肝细胞完整性(Membrane-delimited signaling and cytosolic action of MG53 preserve hepatocyte integrity during drug-induced liver injury)”为题,于(yu)2021年11月3日在(zai)(zai)线发表在(zai)(zai)《肝脏病杂志(zhi)》(Journal of Hepatology)。论文链接:http://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.017。

      药物(wu)(wu)安全(quan)是公(gong)众、制(zhi)药业(ye)、监管机构和(he)医生共(gong)同关注的(de)问题。药物(wu)(wu)性肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤是最(zui)常见(jian)和(he)最(zui)严重的(de)药物(wu)(wu)不良反应之(zhi)一。在我国,药物(wu)(wu)性肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤的(de)年发(fa)(fa)病(bing)率是西方国家的(de)1.4倍,是导致(zhi)药物(wu)(wu)研(yan)发(fa)(fa)失败(bai)及上市(shi)药物(wu)(wu)撤(che)市(shi)的(de)重要(yao)原因之(zhi)一。目前,药物(wu)(wu)性肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤没有特异(yi)性的(de)治疗方法,停药和(he)对症(zheng)治疗一般只能缓解(jie)病(bing)情,部分患(huan)者病(bing)情仍持续恶化,由急性转为慢性,甚至发(fa)(fa)展(zhan)为肝(gan)(gan)(gan)衰(shuai)竭。因此,开发(fa)(fa)药物(wu)(wu)性肝(gan)(gan)(gan)损(sun)伤的(de)治疗手段、阻(zu)止其(qi)进展(zhan)为肝(gan)(gan)(gan)衰(shuai)竭是生命健康(kang)领域的(de)重大需求。

      该项研究(jiu)发(fa)现(xian),MG53(也称(cheng)为Trim72)在细(xi)(xi)胞膜修复(fu)中起(qi)着至关重(zhong)要的(de)作用。MG53能在进(jin)入(ru)被药(yao)物(wu)(wu)损伤的(de)肝(gan)脏修复(fu)破损肝(gan)细(xi)(xi)胞膜的(de)同(tong)时,泛(fan)素化降(jiang)(jiang)解RIPK3进(jin)而(er)减少MLKL寡(gua)聚(ju)化和膜易(yi)位,从而(er)发(fa)挥对肝(gan)细(xi)(xi)胞的(de)双重(zhong)保(bao)护(hu)作用。曾春雨团队以(yi)MG53敲(qiao)除小(xiao)鼠为模(mo)型进(jin)行动物(wu)(wu)实(shi)验,发(fa)现(xian):小(xiao)鼠对肝(gan)毒性药(yao)物(wu)(wu)乙酰(xian)氨(an)基(ji)酚(fen)(APAP)的(de)耐受性显著降(jiang)(jiang)低;外(wai)源性重(zhong)组 MG53 蛋白(bai) (rhMG53)的(de)全(quan)身给药(yao)可以(yi)预(yu)防(fang)和治疗通过暴露于(yu)对乙酰(xian)氨(an)基(ji)酚(fen)、四环素、刀豆球蛋白(bai)A、四氯化碳(tan)或硫(liu)代乙酰(xian)胺而(er)诱发(fa)的(de)药(yao)物(wu)(wu)性肝(gan)损伤。麻建杰团队通过肝(gan)移(yi)植患者的(de)临床样本(ben)证实(shi)上述发(fa)现(xian)。

      该项(xiang)研究揭(jie)示MG53 的膜分隔信(xin)号和细胞溶质双重作(zuo)用有(you)效地(di)保持(chi)了药物(wu)性肝损伤(shang)的肝细胞完(wan)整性,提(ti)示 MG53 作(zuo)为一种肌细胞因子,可能(neng)为药物(wu)性肝损伤(shang)的防治提(ti)供(gong)新(xin)思路(lu)和新(xin)治疗靶点。




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