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    华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组在食物源性GGPP干扰他汀治疗肺动脉高压方面取得进展

    日期 2020-05-18   来源:医学科学部   作者:王蕊 陈昭阳 王觉进 江虎军  【 】   【打印】   【关闭

    1:日常食物中GGPP含量

      在国家自然科学基金项目(批准号:81770055、81861128024)等资助下,华中科技大学同济医学院胡清华教授课题组发现食物来源的香叶基香叶基焦磷酸酯(GGPP)摄入限制了他汀类药物治疗实验性肺动脉高压的作用,相关成果以“食物源性香叶基香叶基焦磷酸酯干扰他汀对实验性肺动脉高压的疗效(Dietary Geranylgeranyl Pyrophosphate Counteracts the Benefits of Statin Therapy in Experimental Pulmonary Hypertension)”为题,于2021年5月4日正式发表于《循环》(Circulation。论文链接: http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046542。

      他汀作(zuo)为3-羟基(ji)-3-甲基(ji)戊二酰辅酶A还(hai)(hai)原酶的抑制剂,在降脂之外还(hai)(hai)具有多(duo)种药理(li)作(zuo)用,包括抑制甲羟戊酸途径下游类异戊二烯代谢物的合成,特(te)别是(shi)能调控多(duo)种信(xin)号通路和细胞行为的关键分子—GGPP。该团队运用荧光(guang)标记高(gao)效(xiao)液相色谱检测技术发现不同食(shi)(shi)物中GGPP含(han)量(liang)(liang)存在极大差异(图1);在肺动脉高(gao)压模型大鼠中,喂食(shi)(shi)高(gao)含(han)量(liang)(liang)GGPP食(shi)(shi)物(西红柿、牛(niu)肉(rou)、黄豆)不仅影响血(xue)浆(jiang)GGPP水(shui)平(ping),也会干(gan)扰他汀的治(zhi)疗效(xiao)果。

      研究进(jin)一步发(fa)现(xian)GGPP通过降低或抵消他(ta)汀对RhoA的(de)(de)(de)抑(yi)制,致(zhi)使ROCK2磷酸化水平升高(gao),进(jin)而导(dao)致(zhi)CaSR和(he)HIMF基(ji)(ji)因表达增强(qiang)(qiang);同(tong)时,GGPP能还原缺氧诱导(dao)的(de)(de)(de)Rab10激活及其(qi)协同(tong)钙敏感受体(CaSR)膜(mo)转位(wei),促(cu)进(jin)CaSR和(he)HIMF聚合,引(yin)起CaSR活性持续增强(qiang)(qiang),最终降低了他(ta)汀治(zhi)疗(liao)肺动(dong)脉(mai)高(gao)压(ya)的(de)(de)(de)效果。该研究还发(fa)现(xian)大蒜中(zhong)含有的(de)(de)(de)一种天然(ran)成份,甲基(ji)(ji)烯丙基(ji)(ji)硫代亚磺酸酯(methyl allyl thiosulfinate,MATS),具有特异性拮(jie)抗GGPP的(de)(de)(de)作用,可减轻GGPP摄入对他(ta)汀治(zhi)疗(liao)肺动(dong)脉(mai)高(gao)压(ya)的(de)(de)(de)干(gan)扰。

      该研(yan)究揭示(shi)了他(ta)汀类药(yao)物(wu)(wu)治疗(liao)肺(fei)动脉(mai)高(gao)压(ya)的(de)(de)干扰(rao)因素,并(bing)阐明了他(ta)汀在细(xi)胞及动物(wu)(wu)实验中治疗(liao)肺(fei)动脉(mai)高(gao)压(ya)与临床(chuang)观察的(de)(de)疗(liao)效不一致的(de)(de)机制(zhi)。提示(shi)限制(zhi)食物(wu)(wu)源性GGPP摄入,或者(zhe)应用(yong)GGPP的(de)(de)天然拮(jie)抗剂可(ke)能确保他(ta)汀发挥疗(liao)效。研(yan)究成(cheng)果有(you)望重新(xin)定义他(ta)汀对肺(fei)动脉(mai)高(gao)压(ya)的(de)(de)治疗(liao)价(jia)值,也为他(ta)汀在其(qi)他(ta)疾病中的(de)(de)有(you)效运用(yong)提供了理论依据和新(xin)的(de)(de)研(yan)究思路。




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